Fu costruita assieme all'adiacente oratorio per iniziativa della Confraternita della Madonna delle Grazie subito dopo l'istituzione, nel 1518 da parte di un gruppo di religiosi e laici della città.

 

Sulla facciata è un portale in pietra con porta lignea - con figure di scheletri scolpite, in allusione all'ufficio di chiesa della Confraternita della Morte - disegnata da Alberto Alberti (1563). La Confraternita della Madonna delle Grazie è rimasta attiva fino agli anni '50 del secolo XX.

 

Nel 1931, come risulta da una lapide apposta all'interno, la chiesa venne consacrata dal vescovo diocesano mons. Pompeo Ghezzi, ricorrendo i 1500 anni dal Concilio di Efeso nel quale la Vergine Maria era stata proclamata Madre di Dio.

 

Nel 1954 l'immagine della Madonna delle Grazie viene trasportata nella Basilica Cattedrale in occasione dell'ingresso in diocesi del vescovo mons. Domenico Bornigia, avvenuto l'11 febbraio.

 

Nell'anno mariano 1953/1954 il santuario è sede di numerose iniziative a carattere liturgico e devozionale: il 2 febbraio viene solennemente celebrata la festa della Purificazione con ottavario;la seconda domenica di ottobre è celebrata la festa della Madonna della Misericordia, con l'intervento dei vescovi Domenico Bornigia, Luigi Cicuttini di Città di Castello, Emilio Bianchieri di Rimini, Pietro Fiordelli di Prato.

 

Riconsacrato dal vescovo di Sansepolcro mons. Pompeo Ghezzi nel 1931 (in occasione del 1500 anni dal Concilio di Efeso, che definì Maria Madre di Dio), il santuario è stato restaurato negli anni '50 del secolo scorso e in ultimo tra 2006 e 2007. L'elegante loggia esterna che forma il portico d'ingresso all'oratorio è stata riaperta nel 1981 e la vasta sala dell'oratorio è stata restaurata tra 1985 e 1988. Questi lavori furono promossi su iniziativa del canonico mons. Pietro Zazzeri (1911-1987), al cui nome è stata dedicata la sala maggiore dell'oratorio.